Para ilmuwan telah menciptakan mega-database yang mengungkap bagaimana setengah juta mutasi DNA yang berbeda menghasilkan kesalahan pada protein pada manusia. Para peneliti berharap bahwa database tersebut akan digunakan untuk mengembangkan obat-obatan baru yang dipersonalisasi yang secara langsung membalikkan efek mutasi.
Genom manusia membawa instruksi untuk setidaknya 20.000 proteinyang penting untuk hampir semua proses fisiologis. Setiap bahan penyusun protein – disebut asam amino – adalah kunci fungsinya, dan dengan demikian, pertukaran asam amino pada dasarnya dapat memecah protein. Mutasi “Missense” — perubahan pada a DNA urutan yang menukar satu asam amino dengan asam amino lainnya — in hampir 5.000 protein manusia diketahui menyebabkan penyakit genetik, seperti penyakit Huntington Dan fibrosis kistik.
Namun, dalam banyak kasus, tidak sepenuhnya jelas bagaimana mutasi ini mempengaruhi struktur dan fungsi protein sehingga menyebabkan penyakit. Tanpa pemahaman ini, sulit untuk mengembangkan pengobatan yang ditargetkan untuk kelainan genetik tanpa mengubah genom itu sendiri, menurut penulis studi baru yang diterbitkan pada 8 Januari di jurnal tersebut. Alam.
“Tergantung pada apa yang terjadi pada proteinnya, jika Anda merancang obat untuk mencoba memperbaiki penyakit, maka pendekatannya akan sangat berbeda tergantung pada mutasi individu yang Anda pertimbangkan,” Antoni Beltranpenulis utama studi dan peneliti pascadoktoral di Pusat Regulasi Genomik di Spanyol, mengatakan kepada Live Science.
Terkait: Hadiah Nobel Kimia 2024 diberikan kepada ilmuwan yang mengungkap 'dunia struktur protein yang benar-benar baru'
Untuk mengatasi masalah ini, Beltran dan rekannya membuat database besar yang mengkatalogkan dampak lebih dari 500.000 mutasi missense terhadap stabilitas 522 “domain” protein, yang berarti wilayah protein yang merupakan kunci fungsinya. Mereka menyebut database tersebut sebagai “domainome” manusia, dan mereka membangunnya dengan secara sistematis memicu mutasi pada protein di laboratorium. Mereka kemudian memindahkan mutan ke dalam sel ragi dan memantau efeknya.
Dalam studi baru ini, tim secara khusus meneliti 621 mutasi missense dari database yang telah diketahui menyebabkan penyakit pada manusia. Mereka menemukan bahwa 60% dari mutasi ini membuat protein yang terkena dampak menjadi kurang stabil. Protein yang tidak stabil adalah lebih besar kemungkinannya untuk salah melipat atau mengubah sifat; seperti origami, protein harus dilipat dengan cara tertentu untuk mencapai bentuk yang diinginkan. Protein yang salah lipatan dapat terakumulasi di dalam sel, berpotensi menyebabkan kerusakan, atau sederhananya direndahkan oleh tubuh, menyebabkan sel-sel tidak dapat berfungsi.
Misalnya, bentuk katarak yang diturunkan – penyakit mata yang mengaburkan lensa mata — dipicu oleh mutasi pada gen beta-kristalin protein, yang biasanya menjaga transparansi lensa. Dalam studi baru, Beltran dan rekannya menemukan bahwa 72% dari mutasi ini mengganggu kestabilan protein kristal, meningkatkan kemungkinan mereka menggumpal dan membentuk area keruh di lensa.
Alih-alih menyebabkan ketidakstabilan, beberapa mutasi missense menyebabkan perubahan berbeda pada protein. Misalnya beberapa mutasi di belakang Sindrom Rettgangguan perkembangan saraf yang langka, cegah protein tertentu dari berikatan dengan DNA. Proses ini biasanya memungkinkan protein untuk menghidupkan dan mematikan gen di dalam tubuh otaktapi pada sindrom ini, hal ini menjadi kacau.
Meskipun database pertama dan terbesar dari jenisnya, sejauh ini, hanya mencakup 2,5% protein manusia yang diketahui, sehingga diperlukan lebih banyak upaya untuk mengembangkannya, Beltran mengakui. Penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk menentukan apakah efek yang terlihat pada domain terisolasi juga muncul pada protein ukuran penuh.
Tujuan utama tim ini adalah membangun database yang berguna untuk memprediksi dampak mutasi terhadap stabilitas protein, kata Beltran. Alat seperti itu secara teoritis memungkinkan para ilmuwan mengembangkan obat yang lebih baik untuk penyakit genetik yang menargetkan kesalahan pada protein yang mendorong kondisi tersebut.
